近期，来自广西大学动物科技学院的李一星教授与广西壮族自治区人民医院的周磊教授团队在Imeta杂志发表了题为“HLF和PPARα轴通过肠道微生物来源的细胞外囊泡调节代谢相关性脂肪肝疾病”的科研论文，IF=332。

研究背景

代谢相关性脂肪肝（Metabolic‐associated fatty liver disease，MAFLD）是全球最常见的慢性肝病，影响约25%的普通人群及超50%的代谢异常患者。肠道是脂质吸收的主要部位，对维持脂质代谢的动态平衡至关重要。肝脏与肠道之间有紧密的生理联系，约70%的肝脏供血来自肠道循环，通过门静脉传输代谢物、内毒素和炎症介质到肝脏。肝脏分泌的胆汁酸和抗体可反馈调节肠道屏障功能及菌群平衡，肠道菌群失调和屏障损伤可导致内毒素血症，激活肝脏炎症及脂质沉积，从而促进MAFLD的进展。

肠道菌群释放的细胞外囊泡（fEVs）携带多种生物活性分子，通过门静脉进入肝脏，调控宿主的代谢与免疫。肝白血病因子（HLF）是一种与多种疾病发生发展相关的转录因子，已有研究指出其在脂质代谢中起重要作用，但在MAFLD中的具体机制尚不明确。本研究的目标是通过单细胞转录组学、基因敲除小鼠模型及脂质组学分析，深入探讨这些因素在MAFLD中的角色，从而为该疾病的精准医疗提供新的治疗靶点。

研究成果及意义

在本研究中，研究团队对25-28岁的自发性MAFLD食蟹猴与健康对照组进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）和转录组测序（RNA-seq）。结果显示，MAFLD组中吸收细胞、内分泌细胞和杯状细胞的比例增加，而干细胞、转运扩增细胞和簇状细胞的比例则减少，这表明肠上皮细胞在营养素（例如脂肪酸、氨基酸和葡萄糖）吸收中具有关键作用。

接下来，研究者针对吸收性肠上皮细胞进行了功能富集分析，发现差异表达基因（DEG）与非酒精性脂肪肝、脂肪酸代谢及过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路密切相关。在MAFLD食蟹猴体内，长链脂肪酸吸收细胞的比例增加，而碳水化合物吸收细胞的比例降低，进一步证实了HLF在肠道脂质吸收中的重要性。

随后，研究团队构建了高脂饮食（HFD）诱导的小鼠MAFLD模型及肠道特异性HLF敲除小鼠（Hlf+/−）模型，结果显示高脂饮食对肠道脂质吸收产生了影响。Hlf基因敲除通过增强能量代谢减轻了HFD引起的代谢变化，并降低了氧化应激，抑制了铁细胞凋亡。在纯合Hlf敲除小鼠中，则观察到了肠特异性Hlf敲除改善MAFLD的结果。

通过脂肪酶抑制剂注射后再灌胃橄榄油，结果显示Hlf+/−小鼠的血清游离脂肪酸（FFA）和甘油三酯（TG）显著低于Hlf+/+小鼠。此外，Hlf缺乏还导致了肠道紧密连接蛋白zoonula occludens-1（ZO-1）和occludin的表达增加，表明Hlf缺失可能通过增强肠道屏障功能来抑制外源脂质的消化和吸收。

研究的临床意义

为了进一步阐明HLF的作用机制，研究人员对喂食HFD的HLF+/+和HLF+/−小鼠的空肠组织进行了RNA测序，并通过KEGG分析发现PPAR信号通路、脂肪酸合成和代谢显著富集，显示HLF能够促进PPARα的表达，而沉默HLF则抑制其表达。继续利用PPARα抑制剂GW6471进行的研究发现，与对照组小鼠相比，GW6471处理的小鼠肝脏中的TG和总胆固醇（TC）水平均较低，抑制PPARα能够减轻脂质沉积、改善肝损伤及肠道屏障功能。

后续的16SrDNA测序研究表明，HLF通过抑制PPARα信号通路、降低氧化应激以及改善肠道微生物组的稳态来缓解MAFLD。研究表明，来自GW6471处理小鼠的fEV能够通过改善肠道屏障和抑制铁凋亡，显著降低体重及脂肪比率。研究还表明这些fEV能够调节肝脏脂质代谢，提升治疗MAFLD的潜力，为此病的治疗策略提供了理论基础。

综上所述，研究指出肠道中的HLF通过结合并激活PPARα来增强脂质吸收，导致肝脏脂质堆积。HLF/PPARα轴通过改变肠道菌群组成，影响fEVs中的脂质，从而调控肝脏代谢。fEVs中的TCDCA被认为是调节肝脏脂质代谢的关键因素，能够显著减少肝脏脂质的积累，改善MAFLD。

这项研究不仅揭示了肠道微生物群与MAFLD之间复杂的相互作用，还提出了fEVs作为潜在的治疗靶点，为开发新的MAFLD治疗策略提供了理论支持。这些发现将为靶向肠-肝轴的治疗提供新的战略方向。值得一提的是，本研究过程中使用了尊龙凯时的去外泌体胎牛血清（货号：UR50202）用于培养HepG2、Caco-2细胞，以便更准确地评估fEVs对细胞功能的影响，结果满足了研究需求。